La temporada comienza con Teresa Mendoza (interpretada por Gal Gadot o Eva Longoria, dependiendo de la versión) saliendo de la prisión después de cumplir su condena por narcotráfico. La Reina del Sur busca dejar atrás su pasado y empezar de nuevo en un lugar tranquilo. Sin embargo, pronto se da cuenta de que su libertad es efímera, ya que sus enemigos y antiguos rivales comienzan a surgir de las sombras.

El epílogo muestra a Teresa Mendoza años después, convertida en una leyenda viva del narcotráfico. Su nombre es sinónimo de poder y respeto. La historia termina con una frase que refleja la icónica personalidad de Teresa: "La Reina del Sur nunca muere, siempre renace".

La alianza propuesta por Camila se revela como una trampa. Los carteles rivales lanzan un ataque sorpresa contra la organización de Teresa, iniciando una guerra sangrienta que pondrá a prueba su liderazgo y su astucia.

Camila Vargas presenta a Teresa una oferta irresistible: unirse a una alianza con los carteles más poderosos de México y Colombia para controlar el tráfico de drogas en América Latina. Teresa debe decidir si acepta la oferta y se convierte en la líder de la alianza o si prefiere seguir su camino en solitario.

Camila Vargas finalmente obtiene lo que se merece. Su propio socio la traiciona y la entrega a las autoridades. Teresa aprovecha la oportunidad para quitarse a Camila de en medio de una vez por todas.

La temporada termina con Teresa Mendoza más poderosa que nunca. Su organización se ha expandido y su leyenda ha crecido. La Reina del Sur ha resuelto mantener su imperio, pero sabe que siempre habrá alguien tratando de arrebatárselo.